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1. Einführung

Hier ein vollständiges Modellierungsbeispiel zur Aufgabenstellung aus der letzten VL.

2. Wiederholung Aufgabenstellung

1. Stellen sie alle Daten zusammen, die Sie aus der Beschreibung einer Synapse aus der zweiten Vorlesung bezüglich der Funktionsweise einer postsynaptischen Membran mit 1 Ionenkanal und 1 Ionenpumpe ermitteln können.




2. Identifizieren Sie in dem Problem mögliche Systeme und deren Datenaustausch untereinander (das nachfolgende Diagramm ist als Beispiel zu verstehen, nicht als Lösung):
   
   

   

   Beispiel eines möglichen Kollaborationdiagramms für ein komplexes System

   
   
   

   1. Schreiben Sie für jedes System eine Strukturbeschreibung hin und geben Sie eine Erläuterung der einzelnen beteiligten Parameter und der Systemfunktion.

   
   

   2. Beschreiben sie, welche Daten zwischen den einzelnen Systemen ausgetauscht werden.

   
   

   3. Arbeiten sie die Systemfunktionen für jedes System aus.

   
   



3. Erstellen sie ein Sequenzdiagramm, in dem sie die Abfolge des Datenaustausches zwischen den Systemen darstellen.
   
   

   

   Beispiel eines möglichen Sequenzdiagramms für ein komplexes System

   
   
   

   Die vertikalen Linien repräsentieren die Lebenslinien ('lifeline') der Systeme. Die waagerechten Linien mögliche Interaktionen, die darin bestehen, dass von einem System Input-Daten in Output-Daten fliessen. Interaktionen können an Bedingungen [...] geknüpft werden. Blöcke von Interaktionen können auch wiederholt werden ('Iteration').




4. Implementieren Sie das von Ihnen analysierte komplexe System in eine scilab-Anwendung.

3. Spezielle Anforderungen

Aus der allgemeinen Problembeschreibung der zweiten Vorlesung entnehmen wir die folgenden Zusammenhänge:

1. Der synaptische Spalt enthält Ionen unterschiedlicher Substanzen {K⁺, Na⁺, Ca²⁺, Cl^-, Li⁺, Nh₄⁺...} deren Konzentration --gemessen in mmol (MiliMol)-- im Verhältnis zu den Mengen, die durch Kanäle oder Pumpen zu oder abgeführt werden, als relativ konstant angesehen werden kann. Wir nennen die externe Substanzkonzentration einer Substanz SE_subst.




2. Sporadisch treten zusätzlich Transmittersubstanzen {ACh, Glutamat, Glycin, GABA, ...} auf, die von Axon-Endstücken ausgeschüttet werden und sich an spezifische Rezeptoren der gegenüberliegenden postsynaptischen Mebran binden können.




3. Im 'Innern' einer postsynaptischen Membran sind ebenfalls Ionen unterschiedlicher Substanzen, deren Konzentration einen bestimmten 'Sollwert' halten soll. Die interne Substanzkonzentration einer substanz nennen wir SI_subst




4. Eine Störung des 'Sollwertes' einer bestimmten Ionensubstanz kann nur durch die Öffnung eines Ionenkanals geschehen, der Ionen dieser Substanz passieren lässt. Ob Ionen einer Substanz einen geöffneneten Kanal passieren und in welcher Richtung, dies hängt von dem Konzentrationsgefälle zwischen der externen und der internen Konzentration ab: generell gilt, dass Ionen einer Substanz S entlang dem Konzentrationsgefälle von der höheren zur niedrigeren Konzentration diffundieren. Dabei mischen sich im vorliegenden Fall chemische Eigenschaften und elektrische Eigenschaften




5. Da wir für jeden Kanal eine bestimmte Kapazität cap angenommen haben, gehen wir also davon aus, dass pro Zeiteinheit maximal die Menge cap in Diffusionsrichtung transportiert werden kann.




6. Ob ein Ionenkanal sich öffnet, hängt vom zugehörigen (ionotropen) Rezeptor ab. Rezeptoren sind Moleküle, die selektiv auf bestimmte Transmittermoleküle reagieren können, d.h. falls aktuell kein Transmittermolekül 'angedockt' ist, kann ein neues Transmittermolekül 'andocken', falls es zum jeweiliegn Rezeptor 'passt'. Wenn ein Transmittermolekül passt, dann muss man noch unterscheiden, ob es 'aktivierend' wirkt --d.h. den Kanal öffnet--, oder 'inhibierend', d.h. eine Öffnung des Kanals blockiert. Schliesslich ist noch eine Zeitkonstante dur zu beachten: während aktivierende Transmitter in der Regel nur wenige Zeiteinheiten angedockt bleiben, können inhibierende Transmitter über längere Zeiteinheiten (Sekunden, Minuten, Stunden, Tage ...) verweilen. In diesem Zeitraum ist dann der zugehörige Kanal geschlossen.




7. Wenn es zur Öffnung eines Kanals kam und für eine bestimmte Substanz ein Konzentrationsgefälle vorliegt, dann werden Ionen dieser Substanz den Kanal in Richtung des Konzentrationsgefälles passieren; damit kommt es im 'Innern' der postsynaptischen Membran zu einer Änderung der Konzentration. Ist die auf diese Weise bewirkte Änderung gross genug, dann wird dies den Konzentrationsrezeptor einer Pumpe auslösen, der auf einen bestimmten Konzenrations-Sollwert dieser Substanz eingestellt ist. Dieser Konzentrations-Sollwert wirkt wie ein Schwellwert ('threshold') --genannt theta--: in Abhängigkeit davon, ob die Pumpe nach aussen oder nach innen pumpt, wird bei Überschreitung bzw. bei Unterschreitung des Schwellwertes die Pumpe aktiviert und sie pumpt --entsprechend ihrer Kapazität-- solange Ionen nach aussen bzw. nach innen, bis der Sollwert wieder erreicht ist.

4. Vermutete Systeme

Aus den zuvor extrahierten Informationen muss jetzt ein Modell gebaut werden. Der erste Schritt besteht darin, die einzelnen Aspekte des Problems möglichen Systemen zuzuordnen. Wie aus dem nachfolgenden Schaubild zu entnehmen ist, werden 5 verschiedene Systeme angenommen: ein System GAP, das den synaptischen Spalt repräsentieren soll, ein System REC, das einen Rezeptor repräsentieren soll, zwei Systeme CHANNEL und PUMP für einen Kanal und eine Pumpe, sowie ein System PSM-INTERN für das 'Innere' einer postsynaptischen Membran.

Die Pfeile repräsentieren den jeweiligen Input und Output mit einer Charakterisierung bzgl. des Typs der Werte des Inputs bzw. Outputs.

5. Strukturanalyse der Systeme

Wie gut diese erste Arbeitshypothese ist, wird sich im weiteren Verlauf zeigen, wenn man versucht, die Details dieser Struktur auszuarbeiten. Hier nun also die Strukturanalysen zu den vermuteten Systemen. Teilweise wurde diese schon im Rahmen der vorausgehenden vorlesungen vorgeführt. In diesem Fall werden die Ergebnisse ohne grosse Kommentierung nur noch wiederholt.

5.1 GAP

Das System GAP umfasst eine endliche Menge von ionisierten Substanzen SU = {SU₁, ..., SU_k } sowie eine potentielle Menge von endlich vielen Transmittersubstanzen TR = {TR₁, ..., TR_n}, deren Auftreten von Ereignissen im Axon-Endstück abhängt. Diese Ereignisse sollen hier von einer Zufallsfunktion RND abhängig gemacht werden. Damit ergibt sich folgende Struktur:

GAP(g) iff g = < < SU, TR, SE >, F_g >

mit

• SU := Endliche Liste von Bezeichnern für Ionensubstanzen

• TR := Endliche Liste von Bezeichnern für Transmittersubstanzen

• SE := Menge möglicher Konzentrationswerte, SE C Nat+

F_g: SU^k x TRⁿ ---> ( SU x SE)^k x (TR x RND_{0,1})ⁿ

mit einer Berechnungsvorschrift, welcher Substanz welcher Konzentrationswert zugewiessen werden soll. Hier würde eine einfache Tabelle genügen.

Die GAP-Systemfunktion F_g weist jeder Substanz einen Konzentrationswert zu sowie jeder Transmittersubstanz einen zufälligen Ereignisindex '0' oder '1' mit '0' für 'tritt nicht auf' und '1' für 'tritt auf'.

Beispiel:

Sei g1 ein GAP-System mit den Werten g1 = < < {K⁺, Cl^-}, {ACh, GABA}, {200, 350}>, F_g1 > (wobei RND Teil von F_g1 ist) und mit der Berechnungsvorschrift:
K⁺ ---> 200
Cl^- ---> 350
Dann würde z.B.gelten:

F_g1(<K⁺, Cl^- >) =<(K⁺, 200), (Cl^-, 350), (ACh,0), (GABA,1) >

D.h. gegeben die Input-Argumente K⁺, Cl^- wird K⁺ der Konzentrationswert 200 zugewiessen und Cl^- der Wert 350. Ferner bekommt die Transmittersubstanz den Ereignisindex '0' --heisst: tritt aktuell nicht auf-- und GABA den Ereignisindex '1' --heisst: tritt aktuell auf--.

5.2 PSM-INTERN

Das System PSM-INTERN umfasst eine endliche Menge von ionisierten Substanzen SU = {SU₁, ..., SU_k }, die durch die Aktivitäten von CHANNEL und PUMP bzgl ihrer Konzentration geändert werden können. Damit ergibt sich folgende Struktur:

PSM-INTERN(ps) iff ps = < < SU, SI, CAP-IN, CAP-OUT >, F_ps >

mit

• SU := Endliche Liste von Bezeichnern für Ionensubstanzen

• SI := Menge möglicher Konzentrationswerte, SI C Nat+

• CAP-IN := Menge möglicher Zuflusswerte

• CAP-OUT := Menge möglicher Abflusswerte

F_ps: ((CAP-IN x SU) x (CAP-OUT x SU))^k ---> (SU x SI)^k

mit einer Berechnungsvorschrift, welcher Substanz welcher Konzentrationswert zugewiessen werden soll. Hier würde eine einfache Tabelle genügen. Aussserdem würden die zufliessenden Werte addiert und die abfliessenden Werte subtrahiert, wobei 0 eine untere Schranke ist; Subtraktion ergibt 'nach unten' maximal 0.

Die PSM-INTERN-Systemfunktion F_ps weist jeder Substanz einen Konzentrationswert zu.

Beispiel:

Sei ps1 ein PSM-INTERN-System mit den Werten ps1 = < < {K⁺, Cl^-}, {200, 350}>, F_ps1 > und mit der Berechnungsvorschrift:
K⁺ ---> 200
Cl^- ---> 350
Dann würde z.B.gelten:

F_ps: < ((50, K⁺), (0, K⁺)), ((0, Cl^-), (80, Cl^-)) > = ((K⁺, 250), ( Cl^-,270))

D.h. gegeben die Input-Argumente ((50, K⁺),(0, K⁺)) als Zufluss- und Abflusswerte für Kalium sowie ((0, Cl^-), (80, Cl^-)) als zufliessende und abfliessende Werte für Chlor, berechnet F_ps als neue Konzentrationswerte ((K⁺, 250), ( Cl^-,270)).

5.3 PUMP

Das System PUMP umfasst eine Einer-Menge von ionisierten Substanzen SU = {SU₁}, bzgl. der mittels des Schwellwert-Rezeptors theta, der Richtung DIR sowie des aktuellen internen Konzentrationswertes SI festgestellt wird, ob eine Pumpaktivität begonnen werden muss oder nicht. Falls gepumpt werden muss, legt die Kapazität CAP fest, wieviele Ionen aktuell nach aussen OUT gepumpt werden muss. Damit ergibt sich folgende Struktur:

PUMP(p) iff p = < < SU, DIR, theta, SI, CAP, OUT >, F_p >

mit

• SU = {SU₁}; SU₁ Bezeichner für eine Substanz

• DIR = {'in', 'out'} := in welche Richtung gepumpt werden soll

• theta in Nat+ := Schwellwert für Konzentrations-Rezeptor für SU₁

• SI in Nat+ := Aktueller interner Konzentrationswert von SU₁

• CAP in Nat+ := Maximale Menge möglicher zu transportierender Ionen von SU₁

• OUT in Nat+ := Aktuelle Menge möglicher zu transportierender Ionen von SU₁

F_p: theta x SU x DIR x SI --->OUT x DIR

mit folgender Berechnungsvorschrift:

Die PUMP-Systemfunktion F_p berechnet in Abhängigkeit von Pump-Richtung DIR, Schwellwert theta und aktuellem internen Konzentrationswert SI den Output OUT der Pumpe in Richtung PSM-INTERN.

Beispiel:

Sei p1 ein PUMP-System mit den Werten p1 = < < {K⁺}, {'in'}, {80}, SI, {50} >, F_p1 > und mit der Berechnungsvorschrift aus der vorausgehenden Tabelle. Dann würde gelten:

F_p1: (<80. K⁺, 'in',100 >) = (0,'in')

D.h. gegeben die Input-Argumente Schwellwert 80, Substanz Kalium, Pumprichtung nach innen sowie aktueller interner Konzentrationswert von 100 berechnet F_p1 als Output (0,'in'), d.h. es muss aktuell nicht hineingepumpt werden.

5.4 CHANNEL

Das System CHANNEL umfasst eine Einer-Menge von ionisierten Substanzen SU = {SU₁}, bzgl. der mittels der Diffusions-Richtung DIR festgestellt wird, wiviele Ionen der Substanz SU₁ transportiert werden sollen. Die Diffusionsrichtung ergibt sich aus dem aktuellen Verhältnis der externen Substanzkonzentration SE und der internen Substanzkonzentration SI der Substanz SU₁. Ob ein Ionentransport tatsächlich stattfindet, hängt allerdings vom Zustand des zugehörigen Rezeptor-Systems REC ab. Wenn der Receptor REC aktiviert ist (siehe unten), dann ist der Wert von MODE = '1', andernfalls '0'. Damit ergibt sich folgende Struktur:

CHANNEL(ch) iff p = < < MODE, SU, DIR, SE, SI, CAP, OUT >, F_ch >

mit

• MODE = {0,1}; Zustand des Rezeptors

• SU = {SU₁}; SU₁ Bezeichner für eine Substanz

• DIR = {'in', 'out'} := in welche Richtung gepumpt werden soll

• SE in Nat+ := Aktueller externer Konzentrationswert von SU₁

• SI in Nat+ := Aktueller interner Konzentrationswert von SU₁

• CAP in Nat+ := Maximale Menge möglicher zu transportierender Ionen von SU₁

• OUT in Nat+ := Aktuelle Menge möglicher zu transportierender Ionen von SU₁

F_ch: MODE x SU x SE x SI x CAP --->OUT x DIR

mit folgender Berechnungsvorschrift für den Fall MODE = 1:

Die CHANNEL-Systemfunktion F_ch berechnet im Falle von MODE = 1 in Abhängigkeit vom Konzentrationsgefälle SE - SI den möglichen Transport von Ionen der Substanz SU₁ in Richtung DIR. Maximal können CAP-viele Ionen transportiert werden. Der aktuelle Wert ist OUT.

Beispiel:

Sei ch1 ein CHANNEL-System mit den Werten ch1 = < < MODE, {K⁺}, SE, SI, {50}, {'in', 'out'}, OUT >, F_ch1 > und mit der Berechnungsvorschrift aus der vorausgehenden Tabelle. Dann würde gelten:

F_ch1: (<1, K⁺, 250,200,50>) = (50,'in')

D.h. gegeben die Input-Argumente MODE = 1, Substanz Kalium, aktueller externer Konzentrationswert von 250, aktueller interner Konzentrationswert von 200, Kapazität 50 und den möglichen Richtungen {'in', 'out'} berechnet F_ch1 als Output (50,'in'), d.h. es müssen aktuell 50 Ionen hineingepumpt werden.

5.5 RECEPTOR

Das System RECEPTOR umfasst eine Sensorfunktion STR für die Präsenz von Transmitter-Substanzen TR im System GAP, d.h. STR() mit Argument-Werte vom Typ (TR x {0,1})ⁿ liefert den Wert 0 wenn kein Transmitter präsent ist und 1, wenn Präsenz vorliegt. STR ist eine Hilfsfunktion. Bezüglich der erfassten Transmitter-Substanzen kann das System RECEPTOR mithilfe der Evaluationsfunktion EVAL() feststellen, ob einer der aktuellen Transmitter mit dem Transmitter in der Selector-Liste SEL übereinstimmt oder nicht. Die interne Liste enthält einen Eintrag der Art ID x ACTIVE x DUR, wobei ID eine Bezeichnung für einen Transmitter ist, ACTIVE in {0,1} sagt, ob dieser Transmitter inhibierend (=0) oder aktivierend (=1) wirkt sowie wie lange (DUR) der Transmitter angedockt bleiben wird. In Abhängigkeit von einem aktuell angedockten Transmitter kann dann MODE den Wert 0 bzw. 1 annehmen, je nachdem, ob er aktuelle Transmitter inhibierend oder aktivierend ist. Entsprechend wird die Variable WAIT gesetzt; zu Beginn hat sie den Wert von DUR; mit jeder Zeteinheit wird WAIT um den Wert DECR vermindert. Solange WAIT grösser 0 ist, bestimmt der aktuelle Transmitter die Werte von OCC, MODE und WAIT; nimmt WAIT den Wert < 0 an, dann wird OCC=0 und MODE=0. Damit ergibt sich folgende Struktur:

RECEPTOR(r) iff r = < <OCC, TR, SEL, WAIT, MODE, DECR>, <F_r, STR_r, EVAl_r > >

mit

• OCC = {0,1}; ('occupied'); Receptor ist nicht besetzt oder besetzt

• TR = (TR x {0,1})ⁿ; die Transmitter aus GAP

• SEL = ID x ACTIVE x DUR; Der Selektor enthält ein 3-Tupel mit ID als Bezeichner eines Transmitters, ACTIVE = {0,1} sowie DUR in Nat+

• WAIT in Nat+

• MODE = {0,1}; inhibierend oder aktivierend

• DECR in Nat+; um welchen Betrag WAIT pro Verarbeitungszyklus zu vermindern ist.

• F_r,_{STRr, EVALr}: TR x DECR ---> OCC x WAIT x MODE

• STR_r: TR ---> {0,1}

• EVAL_r: TR x SEL ---> {0,1}

mit folgender Berechnungsvorschrift:

Die RECEPTOR-Systemfunktion F_r unterscheidet den Fall, ob noch ein Transmitter mit gültiger Verweildauer WAIT > 0 vorhanden ist oder nicht. Ist noch ein Transmitter vorhanden, muss dessen Verweildauer hochgerechnet werden. Ist kein Transmitter vorhanden, dann muss mit STR() geprüft werden, ob zur Zeit überhaupt Transmitter im GAP verfügbar sind. Ist dies der Fall, dann muss mit EVAl() geprüft werden, ob einer der verfügbaren Transmitter auf den in der Selekt-Liste genannten Transmitter passt. Ist dies der Fall, dann wird der Transmitter angedockt (OCC=1) und seine Werte ACTIVITY und MODE werden übernommen.

Beispiel:

Sei r1 ein RECEPTOR-System mit den aktuellen Werten r1 = <0,<(GABA,1), (ACh,0) > , {< GABA,1,1>}, 0, 0, 1> und mit der Berechnungsvorschrift aus der vorausgehenden Tabelle. Dann würde gelten:

F_r1: (< <(GABA,1), (ACh,0) >, 1>) = (1,1,1)

D.h. gegeben die Input-Argumente TR = <(GABA,1), (ACh,0) > , so dass STR(TR) = 1, da GABA präsent ist und EVAL(<(GABA,1), (ACh,0) >,{< GABA,1,1>}) = 1 da GABA in der Selekt-Liste vorkommt, berechnet F_ch1 als Output (1,1,1), da der Transmitter GABA andocken kann (OCC=1), den MODE=1 setzt und WAIT=1 setzt.

Die neuen Wette von r1 wären dann: r1 = <1,<(GABA,1), (ACh,0) > , {< GABA,1,1>}, 1, 1, 1>

6. Interaktion der Systeme

Als nächstes bleibt zu zeigen, wie die zuvor eingeführten Systeme interagieren sollen: welches System soll wann mit welchem anderen System Daten austauschen? Das folgende Diagramm gibt eine mögliche Interaktionssequenz wieder:

Das Interaktionsdiagramm unterscheidet horizontal die fünf beteiligten Systeme GAP, REC, CHANNEL, PUMP und PSM-INTERN

Vertikal gibt es zwei Phasen: eine Initialisierungsphase (INIT) und eine Verarbeitungsphase (RUN).

In der Initialisierungsphase (INIT) werden für jedes System alle Parameter gesetzt, die zu Beginn einen bestimmten Startwert haben müssen. So muss für das System GAP zu Beginn festgelegt werden, welche Substanzen vorkommen, welche Konzentrationswerte (SE) diese haben und welche Transmitter zu diesem Zeitpunkt ausgeschüttet sind. Bei dem System RECEPTOR sind die Parameter OCC, MODE und WAIT zu Beginn auf 0. Für den CHANNEL muss nur die Kapazität festliegen. Für die PUMP Kapazität und Richtung.Für das System PSM-INTERN müssen die Substanzen bestimmt werden sowie ihre Konzentrationswerte (SI).

Für die eigentliche Verarbeitungsphase (RUN) wird für jede Lebenslinie eines Systems festgelegt, wann welche Systemaufrufe stattfinden. Im vorliegenden Beispiel wird folgende Abfolge angenommen:

1. f_ps() berechnet aktuelle interne Konzentrationswerte




2. f_p() berechnet in Abhängigkeit von SI und theta, ob sie aktiv werden muss; falls ja, gibt sie die Menge und die Richtung an die PSM_I weiter (Nachricht an GAP unnötig, da die Konzentrationen im GAP n.V. konstant bleiben).




3. Der Receptor überprüft f_r() seine Zustände. Gegebenfalls müssen Parameter geändert werden.Werte gehen u.a. an den Kanal.




4. Der Kanal überprüft f_ch() seine Zustände. Gegebenfalls müssen Parameter geändert werden. Werte gehen an PSM-I.




5. Das System GAP berechnet mit f_g() neue Transmitterereignisse.




6. Wiederholung der Systemaufrufe ab (1)..

7. Modellierung in scilab

Neue Aufgabenstellung